Senin, 18 April 2011

Konsep Mengatur Kombinasi OHO

Oleh dr Tjokorda Gde Dalem Pemayun SpPD
PADA penderita Diabetes Melitus Type (DM-T2), terdapat 4 kelainan metabolik yang utama yaitu : a).obesitas, b).gangguan aksi insulin perifer, c).gangguan sekresi  insulin  pancreas, d).peningkatan HGP.
(1) Oleh karena itu, hiperglikemia terjadi akibat dari gabungan beberapa faktor antara lain :  a).resistensi insulin baik di sel hati maupun di sel otot, b).menurunnya ambilan glukosa oleh jaringan perifer (insulin-mediated glucose disposal), c).meningkatnya hepatic glucose production (HGP), d).menurunnya sekresi insulin oleh pankreas.
Kadar glukosa darah akan kembali menuju normal bila semua faktor-faktor patologik tersebut diatas dapat diperbaiki, baik dengan memakai Insulin atau obat hipoglikemik oral (OHO). Pemberian OHO dapat  sebagai monoterapi maupun  kombinasi sesama OHO, agar tercapai  kontrol glukosa yang optimal.(1,2)
Sulfonilurea, termasuk dalam golongan Insulin secretagogous. Telah dipakai secara luas sebagai monoterapi maupun kombinasi. Efek samping yang kurang menyenangkan dari Sulfonilurea pada umumnya hipoglikemia dan berat badan meningkat. Metformin, termasuk obat golongan Biguanide, disebut juga Insulin sensitizer.
Obat ini telah dipakai sejak lama  baik sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan Sulfonilurea, Thiazolidinediones, maupun Insulin. Walaupun mekanisme kerja  Metformin sampai saat ini tidak sepenuhnya dipahami, Metformin dapat menurunkan HGP dan meningkatkan sensitifitas insulin perifer.
Acarbose, obat golongan  -glucosidase inhibitors, dapat menurunkan hiperglikemia post-prandial dengan memperlambat absorpsi karbohidrat kompleks di usus halus. Obat ini dapat dipakai sebagai monoterapi maupun kombinasi.
Thiazolidinediones, disebut juga Insulin sensitizer, dapat meningkatkan sensitifitas insulin di sel hati (terutama) dan sel otot. Obat ini diberikan sebagai monoterapi maupun kombinasi dengan Sulfonilurea, Metformin maupun dengan Insulin.(3,4,5)
Mengingat bahwa komplikasi kronik DM-T2 bisa dicegah dengan melakukan kontrol glukosa darah yang optimal, maka rasionaliasi terapi kombinasi sesama OHO dengan titik kerja yang berbeda perlu dipahami baik aspek farmakokinetik dan farmakodinamik, maupun aspek klinik Terapi kombinasi beberapa jenis OHO secara rasional akan memberikan banyak manfaat di antaranya: dosis yang dibutuhkan tidak terlalu tinggi, risiko hipoglikemia berkurang,  risiko berat badan meningkat  akan berkurang,  resistensi insulin akan berkurang dan kelelahan sel beta pancreas juga berkurang.
Pendekatan Terapi Diabetes Mellitus tipe 2.
DCCT, tahun 1993, yang mengamati perjalanan alamiah penderita DM-T1 menyimpulkan bahwa terapi intensif  dapat mencegah 60% risiko neuropati dan albuminuria, sementara itu terapi konvensional hanya dapat mencegah 54%.
Pada UKPDS, tahun 1998, yang mengamati perjalanan alamiah penderita DM-T2, terapi intensif jauh lebih unggul dibandingkan dengan terapi konvensional dalam mencegah secara bermakna komplikasi mikroangiopati diabetika,  tetapi tidak bermakna terhadap makroangiopati diabetika.
Pendekatan terapi intensif terdiri dari beberapa model pendekatan antara lain : 1. Stepped-up care, 2. Multiple defects require multiple agents, 3. Basal bolus concept, 4. Insulin pump.(5) Stepped-up care, pendekatan model ini  menggunakan OHO yang dapat disertai dengan kombinasi Insulin bila diperlukan.
Kelemahan dari pendekatan cara ini adalah terlalu lama menunggu glukosa darah normal. Akibatnya toksisitas glukosa  semakin berat, resistensi insulin juga bertambah berat sehingga timbulnya kelelahan sel beta pancreas semakin cepat.
Multiple defects require multiple agents, pendekatan ini dikembangkan atas dasar patogenesis DM-T2, yang  multi patologik termasuk diantaranya resistensi insulin di sel otot dan sel lemak, gangguan sekresi insulin pancreas serta  meningkatnya produksi glukosa hati.
Walaupun tetap memakai pendekatan individu, melakukan terapi kombinasi beberapa OHO yang disertai dengan Insulin secara dini,  terbukti mampu mencegah komplikasi kronik DM-T2, mencegah kemunduran progresif sel beta pankreas.
Basal-bolus concept, pendekatan ini ditujukan baik untuk terapi DM-T1 dan DM-T2 yang menggunakan insulin dosis multiple, dengan maksud meniru sekresi insulin fisiologik. Insulin basal memakai Glargine, sedangkan insulin prandial memakai insulin regular, insulin lispro human, maupun insulin aspart.
Insulin pump, pendekatan ini sangat mahal, lebih ditujukan untuk DM-T1, walaupun beberapa tahun terakhir  berhasil baik juga pada DM-T2.  Keuntungan metoda ini adalah kebutuhan insulin penderita lebih mendekati dosis fisiologik, baik kebutuhan dosis basal maupun dosis prandial serta risiko hipoglikemia yang kecil sekali.(5)
Beberapa Penelitian Klinik Terapi Kombinasi OHO
Oleh karena lebih dari 20% penderita DM-T2 saat diagnosis ditegakkan sudah terjadi komplikasi mikroangiopati diabetika, maka konsep pendekatan  Multiple defects require multiple agents sangat rasional.
Sebuah penelitian acak, tersamar ganda, multi center, pengamatan 2 tahun, pada penderita DM-T2, memakai kombinasi Nateglinide atau Glyburide dengan Metformin, menyimpulkan bahwa kombinasi OHO diatas sangat aman. Kombinasi OHO ini dapat diberikan pada  DM-T2  saat pertama kali ditegakkan. (6).
Nateglinide sebagai monoterapi atau kombinasi dengan Metformin, terbukti sangat efektif memperbaiki HbA1c,  menurunkan glukosa puasa maupun glukosa prandial. Nateglinide adalah turunan asam amino acid-d-phenilalanine, merangsang sel beta pankreas sangat cepat, dengan durasi pendek. Nateglinide mampu mengendalikan lonjakan glukosa darah post prandial paling baik. Sedangkan Metformin tidak mensekresi insulin pankreas, tetapi menekan pruduksi glukosa hati, sehingga mampu mengontrol glukosa puasa.(7)
Nateglinide dapat sebagai monoterapi atau kombinasi dengan Thiazolidinediones. Penelitian acak, tersamar ganda, multi  center, dengan pengamatan 24 minggu, menyimpulkan bahwa kombinasi ini mampu menurunkan HbA1c sangat bermakna terutama bila HbA1c  lebih dari 8%.(8)
Nateglinide dapat ditambahkan pada Rosiglitazone 8 mg monoterapi untuk menekan hiperglikemia post prandial. Kombinasi ini mempunyai tolerabilitas tinggi dan aman.(9)
Repaglinide 0,5 - 4 mg, (satu golongan dengan Nateglinide),  kombinasi dengan Troglitazone 200-600 mg, mempunyai efektifitas jauh lebih baik bila dibandingkan dengan Troglitazone monoterapi.(10) Efektifitas kombinasi Repaglinide dengan  Metformin lebih unggul dibandingkan kombinasi Nateglinide dengan  Metformin.
Keadaan ini terjadi  karena Nateglinide bisa merangsang  sekresi hormon Glucagon dan Growth hormon, sedangkan Repaglinide tidak mempunyai efek seperti itu. Akibatnya pengaruh post prandial Nateglinide lebih rendah dibandingkan dengan Repaglinide (11)
Miglitol bila ditambahkan pada Metformin ternyata berpengaruh sinergistik dibandingkan pemberian Metformin monoterapi. Penelitian acak, tersamar ganda, multi center ini melibatkan 324 penderita DM-T2 dengan pengamatan selama 8 minggu. Miglitol adalah pseudomonosakarida a glukosidase inhibitor, dapat menghambat metabolisme oligosakarida, memperlambat absorpsi karbohidrat di usus halus. Pada usia lanjut Miglitol monoterapi sangat efektif menekan hiperglikemia post prandial.(12).
Acarbose, suatu a glukkosidase inhibitor  juga dapat ditambahkan pada pemberian Metformin monoterapi dengan manfaat yang sama seperti miglitol dengan metformin.(13)
Sulfonylrea yang dikombinasikan dengan metformin menunjukkan hasil yang sama dengan sulfonilurea dikombinasikan dengan pioglitazon, dalam hal  penurunan ratio albuminuria dengan kreatinin. Kombinasi sulfonylurea dengan metformin lebih signifikan menurunkan  kolesterol LDL.(14)
Banyak penelitian-penelitian yang menggunakan Sulfonylurea bila ditambahkan metformin menurunkan HbA1c sangat signifikan.(15) Sulfonilurea (Glipizide GITS) yang dikombinasikan dengan metformin dapat menurunkan marker-marker  fibrinolisis akibat hiperglikemik yang tidak terkendali. Manfaat ini sangat menguntungkan karena dapat menurunkan risiko aterosklerosis.(16).
Metformin  dapat dikombinasikan dengan semua jenis OHO golongan lain, yang mempunyai titik tangkap yang berbeda. Metformin juga dapat dikombinasikan  dengan Insulin, bila glukosa darah belum mencapi target pengendalian yang optimal.(17,18)
Mengingat bahwa patogenesis diabetes melitus tipe 2 adalah multifaktorial, serta perjalanan alamiah diabetes melitus tipe 2 juga dipengaruhi oleh beberapa faktor yang berkaitan sebelum  komplikasi makrongiopati maupun mikroangipati itu muncul,  maka  rasionalisasi terapi kombinasi OHO dengan OHO maupun OHO dengan Insulin sebaiknya dipikirkan lebih dini.(19)
Kesimpulan
Obat hipoglimia oral (OHO) adalah salah satu pilar penting dari konsep penangan terpadu penderita diabetes melitus tipe 2. Berbagai jenis OHO yang telah diselidiki, dan dikembangkan sampai saat ini, akan memberikan manfaat klinik jangka panjang apabila diberikan secara rasional.
Terapi kombinasi OHO golongan  Insulin sekretagogous dengan golongan Insulin Sensitizer  nampaknya paling rasional dilihat dari sudut pandang patogenesis Diabetes melitus type 2. 

Tidak ada komentar:

Posting Komentar